Estudo TOPIC: Teriflunomide em Síndrome Clínica Isolada

Online first, publicação de um estudo aguardado, testanto a droga imunomoduladora oral teriflunomide em pacientes com síndrome clínica isolada, episódio clínico desmielinizante inicial que anuncia a esclerose múltipla.

Publicado ontem, na página da Lancet Neurology.

Estudo

Randomizado, duplo-cego, multicêntrico (112 centros), avaliou 3 braços de tratamento: teriflunomide 14mg, 7mg e placebo, com seguimentos de 108 semanas, de 2008 a 2012.

O desfecho clínico primário era a recorrência de um surto; Desfechos secundários: tempo para o novo surto, ou novas lesões captantes de contraste na RM, ou novas lesões T2.

Resultados

  • n= 618 pacientes
  • Braço de teriflunomide 14 mg (n=216)
  • Teriflunomide 7 mg (n=205)
  • Placebo (n=197)

A droga ativa reduziu significativamente o risco de novo surto nas duas doses testadas:

  • 14 mg (HR 0.574 [95% CI 0.379—0.869]; p=0·0087)
  • 7 mg dose (HR 0·628 [0·416—0·949]; p=0·0271)

E reduziu o número de surtos e novas lesões na RM:

  • 14 mg (HR 0·651 [95% CI 0·515—0·822]; p=0·0003)
  • 7 mg (0·686 [0·540—0·871]; p=0·0020).

Eventos adversos relatados nos grupos de tratamento com 14, 7mg e placebo, respectivamente:::

  • Aumento de enzimas hepáticas (TGO) – 19%, 17% e 14%
  • Hair thinning (como traduzo isso?!) – 12%, 6% e 8%
  • Diarréia – 11%, 14% e 6%
  • Parestesias – 10%, 5% e 5%
  • Infecção de vias aéreas superiores – 9%, 11% e 7%

 Conclusões

Dos autores do estudo: “TOPIC is to our knowledge the first study to report benefits of an available oral disease-modifying therapy in patients with early multiple sclerosis. These results extend the stages of multiple sclerosis in which teriflunomide shows a beneficial effect.”

Minha impressão inicial: As drogas orais estão chegando chegando, e aparentemente com melhores resultados do que os imunomoduladores injetáveis (pelo menos nas comparações de desfechos clínicos com os estudos que usaram as injetáveis). Atentar que este trial (TOPIC), semelhante a todos os outros, foi financiado pela Genzyme. Já havia sido apresentado no congresso de EM no ano passado. Demorou para ser publicado!

Definitivamente, começar a tratar uma CIS com droga oral é bem melhor do que com os interferons e glatiramers da vida, cheios de efeitos colaterais muitas vezes não tolerados pelos pacientes…

E por último, é óbvio que a droga foi superior no estudo… Comparar droga ativa com placebo é covardia… Queria ver mesmo comparações cabeça-cabeça… 

Estudando este assunto, estou procurando algum guideline recente sobre o tratamento da EM. A seguir vou postar o que achei.

LINK

Miller et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurology 2014.

Quando parar o natalizumab na Esclerose Múltipla? Estudo RESTORE

Por Maramélia Miranda

O uso de Natalizumab (Tysabri) para pacientes com Esclerose Múltipla (EM) na forma remitente-recorrente que não respondem bem ao tratamento com imunomoduladores convencionais, ou para aqueles casos considerados mais graves e agressivos, já é uma estratégia de tratamento da EM bem estabelecida na literatura. Entretanto, tendo em vista o risco maior do desenvolvimento da Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) após o segundo ano de uso dessa terapia, sobretudo nos pacientes com JC vírus positivo e/ou imunossuprimidos previamente, a parada das infusões de natalizumab deve ser um ponto a ser considerado em boa parte dos casos tratados.

tysabri

Os resultados do maior trial clínico prospectivo e randomizado que avaliou a evolução dos doentes quando da parada do natalizumab em pacientes com EM estável sem doença ativa, foram publicados este mês, ASAP, na Neurology. O paper está aberto – Open Access, para assinantes e não-assinantes da revista – AQUI.

Estudo

Foz e colaboradores avaliaram um grupo de 175 pacientes livres de lesões ativas na RM do crânio de base, sem surtos há pelo menos um ano de tratamento com natalizumab, e dividiram estes casos em 3 braços: um para continuar a droga, outro que descontinuou e tomou placebo, e um terceiro grupo que trocou natalizumab por imunomoduladores outros (interferon 1a, glatiramer ou metilprednisolona). Avaliaram sistematicamente todos estes casos quanto à taxa de novos surtos, bem como neuroimagem dos pacientes estudados a cada 4 semanas, a fim de medir a atividade da doença pela RM, ao final da 24. semana de parada do natalizumab.

Resultados

Após 24 semanas de avaliação, as taxas de atividade de doença pela RM foram 46%, 40% e zero, nos grupos placebo, outros imunomoduladores e natalizumab, respectivamente.

Após 24 semanas de avaliação, recorrência de surtos clínicos ocorreram em 17% dos usuários de placebo, 19% dos que usaram outras drogas e em apenas 4% no grupo que continuou o Tysabri.

E agora?

O Tysabri é efetivo nestes casos. Alguém duvida? 

Os imunomoduladores tradicionais, por outro lado, não fazem nem cócegas…

O problema do Tysabri é o uso a longo prazo, sobretudo nos JC positivos e ex-usuários de imunossupressores (veja artigo abaixo), onde há um risco maior do desenvolvimento da LEMP.

Nos casos com JC vírus negativo, não há muita dúvida: tem que deixar o natalizumab enquanto puder, mais de 2 anos… E vai fazendo…

PML-radiopaedia
Exemplo de LEMP em paciente com EM. Fonte: radiopaedia.org.

Nos casos com sorologia positiva, em tese, temos um problema: deixar a droga aumenta a chance de LEMP; descontinuá-la invariavelmente fará com que, segundo este estudo, cerca de 40-50% dos pacientes recorram radiologicamente, e pelo menos 20% tenham novos surtos. E mais: pelo RESTORE, não adianta muito dar imunomoduladores para estes doentes (a atividade da doença pela RM foi quase a mesma com placebo ou drogas outras!)… Comparando cabeça-cabeça as diferentes drogas usadas no RESTORE, o interferon-beta-1a foi um pouco melhor do que o glatiramer e corticóides (embora tenha havido um viés de seleção nos braços do estudo, desfavorecendo o grupo do glatiramer (EDSS maior; provável doença pior) — vejam o artigo todo e tabelas.

JC virus
JC Virus, natalizumab e EM: Beco sem saída?!

 

LINKS

Fox et al. MS disease activity in RESTORE: A randomized 24-week natalizumab treatment interruption study. neurology 2014.

Sormani & Stefano. Natalizumab discontinuation in the increasing complexity of multiple sclerosis therapy. Neurology 2014.

Natalizumab-Associated PML. NEJM 2012.

Uso de Vitamina D em Esclerose Múltipla: Consenso da ABN publicado!

Por Maramélia Miranda

Para quem quiser ler – médicos, neuros, pacientes, familiares. Algumas mudanças à vista::::

Resumo das recomendações do recente documento – diretriz da Academia Brasileira de Neurologia sobre este controverso tema (transcrevo as recomendações publicadas no paper):

1. Recomenda-se dosar vitamina D sérica em todos os casos de EM e síndrome clínica isolada (independente do estágio da doença), sobretudo nos que usam corticóides e anticonvulsivantes.

2. Níveis de vitamina D < 30ng/ml devem ser corrigidos em portadores de EM ou SCI (Grau D de recomendação).

3. Níveis de vitamina D >100ng/ml devem ser evitados até que novos guidelines estabeleçam novas diretrizes (Grau D de recomendação).

4. Não há evidência científica até a publicação deste consenso sobre o uso de monoterapia com vitamina D para EM na prática clíncia. (grifo do artigo, não foi meu!!!). Desta forma, a monoterapia com vitamina D é considerada experimental. Para o seu uso clínico, é necessário a aprovação de comitê de ética local e regularização de tal prática médica pelo comitê de ética em pesquisa nacional brasileiro (CONEP), além de consentimento informado do paciente a ser submetido a tal terapia.

5. De acordo com dados de estudos in vivo, níveis séricos de vitamina D acima de 40ng/ml podem ter efeitos modulatórios em células autoimunes. Baseados nesta evidência, a suplementação de vitamina D com alvo terapêutico entre 40 ng/ml e 100 ng/ml pode ser recomendada, com efeitos seguros para os pacientes (grau D de recomendação).

6. Considerando as diferenças individuais na suplementação de vitamina D, e que um estudo em indivíduos normais mostrou que doses de 5,000 IU/d por 15 semanas aumentaram os níveis séricos da vitamina D até 60ng/ml, e doses até 10,000 IU/d foram consideradas seguras,  recomendamos doses individualizadas para atingir níveis de 40-100 ng/ml (grau D de recomendação).

7. Considerando que níveis baixos de vitamina D em pacientes com SCI podem afetar o risco relativo de conversão para EM, recomnendamos a análise dos níveis de Vitamina D nestes pacientes e a adequada correção (grau D de recomendação).

8. Por ser a vitamina D um secosteróide hormonal, recomendamos a dose escalonada e monitoração dos seus níveis durante a suplementação e modificações de doses (grau D de recomendação).

EM-rema

Comentários

Em breve!!!!

LINK

Brum et al. Supplementation and therapeutic use of vitamin D in patients with multiple sclerosis: Consensus of the Scientific Department of Neuroimmunology of the Brazilian Academy of Neurology. Arq Neuropsiquiatr 2014.

 

** Dra. Maramélia Miranda é neurologista com formação pela UNIFESP-EPM, editora do blog iNeuro.com.br. 

Mais sobre Vitamina D e Esclerose Múltipla

Por Maramélia Miranda

Ainda há muito ceticismo na comunidade neurológica a respeito da relação da vitamina D e Esclerose Múltipla (EM). 

Ascherio e colaboradores publicaram em janeiro de 2014, na JAMA Neurology, os resultados de um estudo paralelo feito com os pacientes do estudo BENEFIT (Betaferon/Betaseron in Newly Emerging multiple sclerosis For Initial Treatment), trial que avaliou o tratamento precoce vs mais tardio com interferon beta-1b em síndrome clínica isolada.

jama logo

Desenho e Métodos do Estudo

Os pesquisadores pegaram os pacientes do BENEFIT, estudaram os níveis de 25-OH-vitamina D nesta população (amostras séricas em 6, 12 e 24 meses), e correlacionaram este status com a atividade da doença e prognóstico nos pacientes. Avaliaram prospectivamente os pacientes, usando desfechos de ressonância magnética (novas lesões, aumento de lesões no T2, cálculo do volume encefálico) e avaliação clínica (incapacidade medida pela escala EDSS e quantidade de surtos ao longo do tempo). O seguimento foi de 5 anos.

Resultados

Cada aumento de 20ng/dL nos níveis médios da vitamina D medidos nos primeiros 12 meses de follow-up correlacionou-se com menor taxa de novas lesões ativas (57% redução, P< 0.001),  menor taxa de surtos-recidiva da doença (57% redução, P= .03), menor aumento do volume das lesões nas sequências T2 da RM (25% redução, P<0.001), and 0.41% menor perda de volume cerebral pela RM (P = .07) – nos meses 12 a 60.

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Uma associação linear e inversa foi encontrada com os níveis de vitamina D até 12 meses e a atividade da EM ou sua progressão nos meses 24 a 60 (de 2 a 5 anos).

Valores de vitamina D > 20 ng/mL até 12 meses do diagnóstico foram preditores de menor incapacidade nos anos subsequentes do estudo (EDSS, -0.17; P = .004).

Conclusões

Resumo da ópera: níveis de vitamina D mais baixos no primeiro ano do diagnóstico de EM (Síndrome clínica isolada), em pacientes tratados com interferon beta-1b, foram fortes preditores de maior atividade e progressão da doença. 

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Há diversos estudos em andamento testando diferentes tratamentos e doses de vitamina D na EM – vejam AQUI – site ClinicalTrials.gov. No mapa abaixo, o número de trials neste tema nos diversos países do globo. São 12 estudos nos EUA e Canadá, 11 na Europa e mais 4 no Oriente Médio.

estudos EM e vitamina D

Na homepage do ClinicalTrials.gov, você poderá zapear os tratamentos que estão sendo testados, doses, etc… Vejam lá que os principais centros de tratamento de EM já estão estudando isso. Muitas emoções nos aguardam nos próximos meses… 

 LINKS

Ascherio et al. Vitamin D as an Early Predictor of Multiple Sclerosis Activity and Progression. JAMA Neurology 2014.

Leia o que já publicamos sobre este assunto aqui no Blog…

Vitamina D e Esclerose Múltipla: Novidades do ECTRIMS 2013

Vitamina D na Esclerose Múltipla: A verdade

Vitamina D e Esclerose Múltipla: Mais evidências desta interação

Vitamina D na Esclerose Múltipla: A verdade

Por Maramélia Miranda

Muito se fala, em jornais, revistas, blogs, mas sobretudo em redes sociais e circulando livremente na Internet, sobre um tipo de  tratamento com doses super altas de vitamina D para tratar os portadores de esclerose múltipla.

Na semana passada, tive a oportunidade de assistir um documentário sobre o cérebro, no programa Globo Repórter, na rede Globo, e me causou espanto a forma totalmente descuidada de como a reportagem tratou de um tema muito polêmico, do dito tratamento experimental, que inclusive, como a mesma reportagem mostrou, tratamento que não tem comprovação nem reconhecimento como efetivo pela Academia Brasileira de Neurologia, órgão máximo que rege a especialidade no nosso país. O detalhe é que a Rede Globo mostrou uns 10 segundos de fala da ABN, contra um bloco inteiro mostrando os pacientes “milagrosamente” curados pela terapia…

Postei este texto na seção destinada aos pacientes, e coloco aqui para nossa reflexão. Porque os pacientes ficaram em polvorosa, cheios de dúvidas e ligaram desesperadamente para saber maiores explicações. A missão principal deste modesto blog é informar e esclarecer, de forma totalmente imparcial e prezando pela verdade absoluta, sem marketing, sem promoção de ninguém ou de qualquer tipo de droga, tratamento ou terapia, qualquer que seja esta ou aquela… A seguir, a verdade, alguns fatos sobre tudo isso:

1 – Existe SIM, uma relação entre a vitamina D e a esclerose múltipla. Já há centenas de trabalhos mostrando esta relação… A distribuição da incidência da doença nas regiões do mundo, com maior número de casos em países menos ensolarados, pesquisas epidemiológicas, séries retrospectivas de casos, relação entre níveis de vitamina D e atividade da doença, etc… E este tipo de fator de risco (ambiental – exposição solar e relação da vitamina D) é um dos, senão o mais estudado atualmente pela comunidade científica que lida e pesquisa a EM.

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2 – Entretanto, apesar de evidências fortíssimas desta relação, o tratamento baseado em doses altas de vitamina D para esta doença é um tipo de tratamento experimental, que ainda não foi comprovado em estudos clínicos de boa qualidade, prospectivos (aqueles que são pré-planejados para avaliar qualquer tipo de tratamento) e controlados (que usam outras terapias ou placebo, para comparar o tratamento supostamente benéfico).

3 – Para quem quer fazer, ou prescrever esta linha de tratamento, é preciso saber da falta de evidência científica, com trabalhos de boa qualidade, sobre esta terapia. Aos pacientes portadores de EM, poderão fazer uso do dito tratamento, caso concordem e tenham ciência de que isso seja feito no contexto de uma pesquisa clínica, ou, por decisão pessoal do paciente e familiares, quando estes já estão cansados, desanimados, desesperados, ao ponto de “chutar o pau da barraca”, “jogar tudo pro alto” e partir para uma terapia alternativa ainda não comprovada cientificamente. Seria algo como, por exemplo, a história do tratamento com stents nas veias do cérebro para a mesma Esclerose Múltipla (lembram desta história?! Veio, veio, e acabou morrendo na praia depois dos estudos controlados).

4 – Enquanto isso… Todo bom neurologista irá, certamente, pedir a dosagem da vitamina D para os casos todos de EM, e repor esta vitamina em casos de deficiência. Ou até mesmo querer manter níveis de vitamina D um pouco acima dos valores habituais discriminados pelos laboratórios… Há alguns trabalhos demonstrando que isso pode ser feito… Até aí, tudo bem…

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5 – Acredito que todos os neurologistas comprometidos com a boa prática médica, e neste grupo me incluo e me esforço em permanecer, todos continuaremos aguardando ansiosos os trabalhos e artigos dos colegas neurologistas que usam este tratamento experimental / alternativo. Afinal, se estes profissionais (daqui do Brasil e de outros países também!) possuem as suas séries de 500-900-1500 casos de EM com evolução absurdamente “incríveis” que ficam “anos e anos sem surtos”… Tudo isso por causa das doses altas de vitamina D… Fico me perguntando constantemente::: Por que será que eles não publicam logo estes casos, my God!???? Eu já  teria feito isso nos primeiros 100 casos tratados… O que será que este grupo está esperando para publicar isso?!

Enquanto isso, o estudo de fase 3 comparando a terapia convencional com a terapia adjuvante de altas doses de vitamina D já está em andamento (EUA e Canada), e teremos estes resultados logo logo, em cerca de 2-3 anos. Particularmente, acho que será positivo.

Somente a partir daí, com estas evidências em mãos, nós poderemos prescrever este tipo de tratamento sem fazer “experiências” com os nossos pacientes.

Por fim, esclareço: não sou contra as doses altas de vitamina D. Sou a favor dela, tenho até esperança que seja benéfica, mas sou principalmente a favor de que possamos ter certeza que esta terapia é – primeiro – segura para ser dada, e segundo, efetiva para os nossos queridos pacientes. Para isso, precisamos da evidência científica de boa qualidade.

Pronto. Falei.

LEIA MAIS

Texto para os pacientes – “Vitamina D na Esclerose Múltipla: A verdade” – e alguns comentários de pacientes sobre o tema.

Vitamina D e Esclerose Múltipla: Mais evidências desta interação – Post publicado no final de 2012 sobre novos estudos publicados.

Insuficiência Venosa Cerebral Crônica pode ser a causa da Esclerose Múltipla: Será?!

 

Vitamina D e Esclerose Múltipla: Mais evidências desta interação

Por Maramelia Miranda

tags:: esclerose múltipla, vitamina D, terapia, tratamento, fatores ambientais, estudos com vitamina D

Que a vitamina D deve ter alguma influência sobre a prevalência/risco, o curso e a evolução da Esclerose Múltipla (EM), isso certamente não temos mais dúvida. A hora agora é saber o quanto, ou quais seriam os níveis séricos protetores de vitamina D, em tese respondendo até quanto poderemos dar aos pacientes na terapia de reposição…

Nesta linha, mais um estudo foi publicado, há 4 dias, na edição de 20/11/12 da revista Neurology tentando estabelecer este número “mágico”.

O estudo observacional, realizado na Universidade de Umea, na Suécia, utilizou um banco de amostras de sangue coletado de programas de saúde populacionais locais desde 1975, analisando e comparando controles normais e pacientes que desenvolveram posteriormente a EM. Salzer e colaboradores analisaram o risco de EM e os quartis de níveis da vitamina nas amostras estudadas. Chegaram ao ponto de corte de níveis de vitamina D > 75 nmol/L versus < 75 nmol/L, e encontraram um menor risco de EM nos indivíduos com níveis de 25-OH vitamina D > 75 nmol/L (OR 0.39, 95% CI: 0.16–0.98)…

Conclusão dos autores (redação original):

“This study supports the presence of an association between high 25(OH)D levels during the years preceding disease onset and a decreased risk of MS. In the very limited material with samples drawn in early pregnancy, where month-of-birth effects were controlled for, we found no association between gestational 25(OH)D levels and MS risk in the offspring. Decreasing 25(OH)D levels in the population may contribute to explain the increasing MS incidence that is suggested from epidemiologic studies.”

Obs. Alguém me ajuda em encontrar um conversor de unidades, para saber qual seriam estes níveis em ng/mL (unidade comumente usada aqui no Brasil)?????? O que revisei de literatura fala em níveis deficitários abaixo de 25nmol/L e suficientes acima de 50 (nas unidades usadas nos EUA e Europa)… Ou seja, o achado deste estudo sueco seria um ponto de corte 50% maior?

Transferindo para os valores e unidades brasileiras (normal > 30ng/mL; insuficiente < 20ng/mL) –> o ponto de corte encontrado no estudo sueco seria de 45ng/mL?

Ajuda dos “universitários” …. Comments, please!!!!!!!!!!

Insuficiência Venosa Cerebral Crônica pode ser a causa da Esclerose Múltipla: Será?!

Se vocês pensaram que fui algo provocativa no último post, ah! Doce ilusão!

Este aqui é mais polêmico ainda: A teoria é a seguinte: o mecanismo autoimune presente na esclerose múltipla pode ter, como uma possível causa, uma insuficiência venosa cerebroespinhal crônica (CCSVI – sigla em inglês), que leva à congestão venosa, aumento da deposição de ferro pericapilar, e consequente resposta imunológica contra estas regiões encefálicas …

Será?! Esclerose múltipla é causada por distúrbio vascular!??? “Comemos bola” estes anos todos dando imunomoduladores para os pacientes?!Como pode?!

A idéia foi publicada pela primeira vez em 2009, por um grupo de pesquisadores italianos. De lá pra cá, vários, vários papers sairam a respeito, muito interesse da mídia,  o pior, a procura desperada pelos pacientes com EM, em busca da possível “cura”.

Na Academia Americana de Neurologia de 2010, mais de 4000 médicos  estavam inscritos para assistir a mesa de debate sobre este tema. Estavam presentes o Dr. Zamboni, italiano que primeiro provocou a questão em 2009, e outros experts em neuroimunologia… Este ano, no Havaí, mais polêmica, e muita discussão!

Hoje, vários centros americanos e em outras partes do mundo fazem os procedimentos off-label, de angioplastia e stenting venoso, na tentativa de tentar tratar aqueles casos que tem o diagnóstico de insuficiência venosa cervical, ou estenose de alguma veia cerebral profunda ou da jugular interna…

Um detalhe é fato: o método de diagnóstico da condição CCSVI, com ultrassonografia, é bastante questionado, bem como os critérios ultrassonográficos utilizados por Zamboni e colaboradores. Por outro lado, séries de casos tratados por via endovascular tem demonstrado resultados animadores, com redução de número de surtos em portadores de EM remitente-recorrente, ou parada de progressão da doença.

Está em andamento um estudo clínico, o trial PREMiSe (Prospective Randomized Endovascular therapy in Multiple Sclerosis), comparando a ATC venosa cervical versus ATC “sham”, liderados por pesquisadores da Universidade de Buffalo. E, vejam só, tem até annual meetings… Vai ter agora em Julho de 2011, o 2nd Annual CCSVI Update Symposium. É mole?!

Enfim, não bastam as informações acima. Quem tiver curiosidade, acessem abaixo os links para uma “polêmica” leitura. Muito bom.

Zamboni et al. JNNP 2009. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis.

Mayer et al. JNNP 2011. The perfect crime? CCSVI not leaving a trace in MS.

Doepp et al. Ann Neurol 2010. No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis.

Khan et al. Multiple Sclerosis 2011. Cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis: investigating the truth.

The multiple sclerosis mystery: is there a vascular component?